Film, talihsiz bir deney sonucu vücudu gama radyasyonuna maruz kalarak öfkelendiğinde devasa, yeşil bir canavara dönüşen bilim adamı Bruce Banner'ın (Edward Norton) hikayesini anlatıyor. Kendisini iyileştirmek ve içindeki bu "canavar"dan kurtulmak için çaresizce bir panzehir arayan Bruce, izini kaybettirmek için Brezilya'da gizlice yaşamaktadır.
Ancak peşindeki askeri güçler, özellikle de General "Thunderbolt" Ross (William Hurt), onu bulmakta kararlıdır. Ross, Hulk'un gücünü askeri amaçlar için kullanmak istemektedir. Bruce, Brezilya'da yakalanma tehlikesi atlatır ve ABD'ye geri dönerek, eskiden sevdiği kadın Betty Ross (Liv Tyler) ile iletişime geçer. Betty, Bruce'a yardım etmeye çalışırken, General Ross'un ekibindeki hırslı asker Emil Blonsky (Tim Roth) de Hulk'un güçlerine takıntılı hale gelir.
Blonsky, Hulk'a benzemek için kendisi üzerinde deneyler yapar ve sonunda kontrol edilemez bir canavar olan Abomination'a dönüşür. Abomination, New York sokaklarında terör estirirken, Bruce Banner içindeki Hulk'u kontrol etmeyi ve şehri kurtarmak için en büyük düşmanıyla yüzleşmeyi öğrenmek zorunda kalır. Film, Bruce'un hem kendi içindeki canavarla hem de dışındaki tehditlerle mücadelesini dramatik bir şekilde ele alıyor.
Yeni Kaptan Amerika Sam Wilson, uluslararası bir olayın ortasında kendini bulur ve kötü niyetli küresel planın ardındaki motivasyonu keşfetmek zorundadır.